美國《制藥技術(shù)》雜志：固體制劑連續(xù)生產(chǎn)進(jìn)展、問題與挑戰(zhàn)

美國《制藥技術(shù)》雜志：固體制劑連續(xù)生產(chǎn)進(jìn)展、問題與挑戰(zhàn)

近日，美國FDA官網(wǎng)發(fā)布局長Stephen Hahn的署名文章。文章表示，為解決供應(yīng)鏈的壓力，適用對柔性制造系統(tǒng)的需求，在制造業(yè)回歸美國本土的背景下，F(xiàn)DA全面支持先進(jìn)制造技術(shù)在行業(yè)的應(yīng)用，而連續(xù)生產(chǎn)(Continuous manufacturing，CM)是其中的一種重要的方式。

《制藥技術(shù)》（Pharmaceutical Technology）是美國制藥業(yè)的專業(yè)期刊，對于連續(xù)生產(chǎn)在制藥行業(yè)中的應(yīng)用情況進(jìn)行了專訪，行業(yè)專家描述了口服固體制劑連續(xù)工藝方面取得的進(jìn)展。

專訪背景

口服固體制劑連續(xù)生產(chǎn)具有以下優(yōu)點(diǎn)：開發(fā)速度更快、設(shè)備占地面積更小、生產(chǎn)規(guī)模更大的靈活性、更嚴(yán)格的工藝控制以及實(shí)時放行的潛力。

Vertex制藥是FDA批準(zhǔn)的少數(shù)幾家可進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)的藥企，在2016年開始與Hovione合作。Hovione是美國一家委托生產(chǎn)企業(yè)，負(fù)責(zé)使用連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備，進(jìn)行Vertex產(chǎn)品的生產(chǎn)。

《制藥技術(shù)》雜志在與Hovione的連續(xù)生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)行了交談：連續(xù)生產(chǎn)QA負(fù)責(zé)人Alexandra Adao；工藝開發(fā)工程師Sarang Oka；藥品連續(xù)生產(chǎn)負(fù)責(zé)人Jose Luis Santos介紹了他們在實(shí)施CM方面的經(jīng)驗(yàn)。

好處與挑戰(zhàn)

《制藥技術(shù)》：隨著用于固體藥物CM工藝的商業(yè)化，實(shí)現(xiàn)了什么好處？出現(xiàn)了哪些挑戰(zhàn)？

Santos（生產(chǎn)負(fù)責(zé)人）：與傳統(tǒng)的批量生產(chǎn)相比，CM是將藥物推向市場的絕佳機(jī)會，并基于對工藝的理解和更豐富的數(shù)據(jù)環(huán)境，進(jìn)一步提高了產(chǎn)品質(zhì)量。

1）投資

投資是巨大的，不僅在設(shè)備本身方面，而且在集成軟件方面，其中應(yīng)包括強(qiáng)大的工藝分析技術(shù)（PAT）框架、放置設(shè)備的設(shè)施、以及所有相關(guān)的公用系統(tǒng)。

2）團(tuán)隊(duì)

團(tuán)隊(duì)組建方面，可能與固體制劑批生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)大不相同。現(xiàn)在，團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)包括工藝建模、自動化和控制方面的強(qiáng)大背景，而PAT是團(tuán)隊(duì)中的強(qiáng)制性角色。質(zhì)量團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該調(diào)整自己以適應(yīng)新的模式，或者應(yīng)該組建新的專注QA團(tuán)隊(duì)。

3）開發(fā)

開發(fā)更加困難，且需要更復(fù)雜的工藝?yán)斫猓üに嚱！？紤]到大多數(shù)公司的學(xué)習(xí)曲線陡峭，目前開發(fā)速度可能不如批生產(chǎn)工藝快。但是在藥物的整個開發(fā)周期中，它顯示出比批生產(chǎn)明顯更快的潛力，因?yàn)殚_發(fā)始終以相同的設(shè)備和規(guī)模進(jìn)行。

我們的經(jīng)驗(yàn)仍然有限，但就設(shè)備占用率而言，相對于批生產(chǎn)工藝已經(jīng)顯示出明顯的優(yōu)勢。因此，與批生產(chǎn)方式相比，CM可以更好地持續(xù)利用資產(chǎn)。

《制藥技術(shù)》：將物料送入系統(tǒng)面臨哪些挑戰(zhàn)，已實(shí)施的一些最佳實(shí)踐是什么？

Oka（工藝開發(fā)工程師）：早期困擾CM技術(shù)的進(jìn)料挑戰(zhàn)，有兩個核心，即：以非常低的流速進(jìn)料和流動性差粉末（具有顯著的靜電粘附力）的進(jìn)料。

盡管在應(yīng)對挑戰(zhàn)方面，已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但粉末加料技術(shù)的變革卻很少。失重（LIW）螺旋進(jìn)料仍然是主要的進(jìn)料技術(shù)。例如，幾年前，一個學(xué)術(shù)小組對使用鹽瓶式（salt-shaker）給料機(jī)進(jìn)行了原型設(shè)計(jì)，該技術(shù)僅顯示出有限的成功，因此，在LIW螺旋進(jìn)料沒有任何創(chuàng)新性改進(jìn)的情況下，我們繼續(xù)受到螺旋進(jìn)料器的限制。

如前所述，在流動性差粉末進(jìn)料或以低流量進(jìn)料時，我們在應(yīng)對挑戰(zhàn)方面已取得了一些實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。粉末流動性差的主要挑戰(zhàn)是：螺距的填充不一致。

供應(yīng)商已經(jīng)嘗試了各種攪拌器和螺桿幾何形狀以改善螺桿填充，這些都顯示出令人鼓舞的結(jié)果。但是，某些粉末，例如某些級別的二氧化硅，其堆積密度非常低，并且具有很大的靜電粘附趨勢，因此仍然構(gòu)成挑戰(zhàn)。

另一個技巧是將流動性差的粉末與助流劑共處理，然后將其引入給料機(jī)。例如，流動性差的活性成分通過螺旋喂料器伺入之前，先將它們與二氧化硅預(yù)混合，以改善其流動性。在輔料方面，已經(jīng)設(shè)計(jì)和開發(fā)出了非常適合連續(xù)生產(chǎn)的輔料，并且沒有遇到上述挑戰(zhàn)。

在低流量進(jìn)料的情況下，我們在很大程度上受到物理限制的約束。有一個物理下限，即使對于最復(fù)雜的稱重傳感器，其信噪比也變得太低，而無法進(jìn)行有效的重量控制，這使我們無法以過低的流量進(jìn)料。一種管理策略是將配方中含量低的成分，與另一種成分預(yù)混合。

技術(shù)轉(zhuǎn)移和擴(kuò)批

《制藥技術(shù)》：對于CM工藝而言，哪些是技術(shù)轉(zhuǎn)移或擴(kuò)批的最佳實(shí)踐？

Oka（工藝開發(fā)工程師）：在開發(fā)CM產(chǎn)品時，這些優(yōu)點(diǎn)很多。開發(fā)是按規(guī)模進(jìn)行的，無需像批生產(chǎn)那樣進(jìn)行嚴(yán)格的按比例放大研究。

技術(shù)轉(zhuǎn)移通常是在非常相似（大小和其他特征）或相同單位之間進(jìn)行的。當(dāng)在非商用設(shè)備上進(jìn)行開發(fā)時，挑戰(zhàn)就出現(xiàn)了。我們?nèi)匀粵]有相關(guān)性，可以幫助我們在不同的設(shè)備或工藝列之間轉(zhuǎn)移工藝。

工藝建模

《制藥技術(shù)》：CM工藝開發(fā)/工藝控制中如何使用工藝模型/數(shù)字映射？在不久的將來會采取哪些措施？

Oka（工藝開發(fā)工程師）：數(shù)字映射的開發(fā)工作正在認(rèn)真進(jìn)行，以進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)工藝的訓(xùn)練和單個單元操作，其基礎(chǔ)建模框架包括基于離散元素方法（DEM）、平衡模型或其他經(jīng)驗(yàn)和半經(jīng)驗(yàn)方法。

數(shù)字映射的一種非常流行的應(yīng)用是：進(jìn)行計(jì)算機(jī)內(nèi)停留時間分配（RTD）實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)可以在單元操作級別，也可以在整個工藝系列級別進(jìn)行。RTD的全面表征使人們能夠跟蹤工藝擾動的演變情況，這是當(dāng)今控制方案的關(guān)鍵要素。如果對模型進(jìn)行了很好的校準(zhǔn)，則還可以使操作者直接“介入”并檢驗(yàn)所需的RTD，所有這些操作都可以在自己舒適的辦公桌上進(jìn)行。

應(yīng)用程序還包括了解材料特性和工藝參數(shù)對工藝性能、以及最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。一些數(shù)字映射甚至預(yù)測產(chǎn)品性能，即藥物在體內(nèi)的性能。

實(shí)時放行

《制藥技術(shù)》：實(shí)時放行正在發(fā)生嗎？仍然存在哪些障礙？

Adao（QA負(fù)責(zé)人）：Hovione已經(jīng)引入了所有要求的元素，目的是在質(zhì)量系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)實(shí)時放行檢驗(yàn)。已經(jīng)有一些公司成功地實(shí)施了它，我們相信我們已經(jīng)具備了執(zhí)行的所有條件。

有一些技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)實(shí)時放行檢驗(yàn)，如在線和內(nèi)聯(lián)PAT功能、自動化控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)（例如，設(shè)備監(jiān)控、物料跟蹤）。結(jié)合了這兩種功能的適當(dāng)控制策略，是在CM中實(shí)施實(shí)時放行的關(guān)鍵要素。在Hovione，這些功能已經(jīng)到位，并且已經(jīng)進(jìn)行了系統(tǒng)確認(rèn)，考慮了實(shí)時放行檢驗(yàn)的要求。

實(shí)時放行實(shí)施中潛在挑戰(zhàn)的一個例子是：溶出度檢驗(yàn)。為了實(shí)現(xiàn)實(shí)時放行，基于工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），需要使用模型的溶出度預(yù)測值，因此，需要適當(dāng)?shù)哪Ｐ途S護(hù)程序。在模型中維護(hù)需要并行的檢驗(yàn)程序，對于相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室/法規(guī)的檢驗(yàn)方法進(jìn)行對照研究。因此，除了在執(zhí)行確認(rèn)工作外，還與許多模型生命周期相關(guān)的重要工作。

作為委托加工企業(yè)，我們一直在為適應(yīng)這種類型放行作準(zhǔn)備，我們認(rèn)可這樣做的好處，因?yàn)樗梢蕴岣哔|(zhì)量保證，減少放行時間，并為患者帶來整體利益。

Ref: Gaining Experience in Continuous Manufacturing. August 14, 2020.Jennifer Markarian. Pharmaceutical Technology

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