作者 | 周亦川
編輯 | 袁月
8月14日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布5份新冠疫苗指導(dǎo)原則，對(duì)疫苗的臨床研發(fā)進(jìn)行指導(dǎo)，并提供了可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。指導(dǎo)原則要求，疫苗對(duì)目標(biāo)人群的保護(hù)效力最好能達(dá)到70%以上，至少應(yīng)達(dá)到50%。疫苗最好能提供1年及以上的保護(hù)，至少提供6個(gè)月的保護(hù)。
以下為《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（試行）》上市評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)部分原文：
疫苗上市的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
（一）臨床需求
目前對(duì)于SARS-CoV-2感染所致的COVID-19尚無(wú)可用的預(yù)防用疫苗。
新冠疫苗作為創(chuàng)新型疫苗，在考慮批準(zhǔn)上市臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需要結(jié)合當(dāng)時(shí)的疾病流行狀況、傳播能力、預(yù)防和治療手段、公共衛(wèi)生需求等綜合考慮。
臨床上所需要的新冠疫苗應(yīng)可用于所有易感人群的主動(dòng)免疫，可以預(yù)防COVID-19的發(fā)生或減輕疾病的嚴(yán)重程度，最好可以預(yù)防SARS-CoV-2的感染，并具有長(zhǎng)期的保護(hù)性。在COVID-19疫情暴發(fā)時(shí)，新冠疫苗可與其他防控措施一同使用，遏制或終止疫情暴發(fā)。
目前資料顯示，所有年齡段人群均對(duì)SARS-CoV-2病毒易感，需要大規(guī)模接種以形成群體免疫屏障和阻斷傳播。因此候選新冠疫苗最好能適用于所有年齡段，包括孕婦及哺乳期女性；至少應(yīng)適用于成年人，包括老年人。
（二）安全性
疫苗是用于健康人群預(yù)防疾病的特殊藥品，因此疫苗本身的安全性應(yīng)該是最基本的底線，通常需要在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行觀察。疫苗的安全性風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)源于以下幾個(gè)方面：
（1）疫苗主要活性成分的安全性；
（2）工藝相關(guān)的安全性：如載體/遞送系統(tǒng)、佐劑、輔料等；
（3）人體免疫反應(yīng)帶來(lái)的安全性問(wèn)題：如抗體依賴增強(qiáng)效應(yīng)（Antibody dependence enhancement, ADE）/疫苗增強(qiáng)性疾病（Vaccine enhanced disease，VED）。
疫苗接種可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，除來(lái)源于上述疫苗本身的安全性外，還會(huì)因接種疫苗而導(dǎo)致受種者在疫情中行為模式發(fā)生改變，使之置于高暴露風(fēng)險(xiǎn)之中。無(wú)效的疫苗則會(huì)加大這一風(fēng)險(xiǎn)。
在已觀察到保護(hù)效力的前提下，疫苗的安全性結(jié)果應(yīng)足夠支持其具有較高的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，即疫苗的不良反應(yīng)較輕、持續(xù)時(shí)間較短，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)或發(fā)生率極低。新冠疫苗不應(yīng)具有ADE風(fēng)險(xiǎn)。
（三）有效性
1.保護(hù)效力
為確保上市廣泛應(yīng)用的新冠疫苗能產(chǎn)生預(yù)期的效果，有效性評(píng)價(jià)的主要終點(diǎn)應(yīng)為預(yù)防COVID-19發(fā)病。以安慰劑為對(duì)照的試驗(yàn)，目標(biāo)人群的保護(hù)效力最好能達(dá)到70%以上（點(diǎn)估計(jì)值），至少應(yīng)達(dá)到50%（點(diǎn)估計(jì)值），95%置信區(qū)間下限不低于30%。
建議同時(shí)評(píng)價(jià)疫苗預(yù)防重癥疾病的保護(hù)效力，也可從減少患者排毒或病毒傳播能力的角度進(jìn)行評(píng)價(jià)。
2.保護(hù)持久性
疫苗最好能提供1年及以上的保護(hù)，至少提供6個(gè)月的保護(hù)。保護(hù)持久性研究可通過(guò)上市后持續(xù)的人體試驗(yàn)或動(dòng)物研究積累數(shù)據(jù)。
3.免疫程序和接種途徑
免疫程序應(yīng)經(jīng)過(guò)充分研究（包括非臨床研究、早期臨床試驗(yàn)、確證性臨床試驗(yàn)等）予以確認(rèn)。為加快新冠疫苗研發(fā)和上市進(jìn)程，允許在確定最適宜的免疫程序和劑量前進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，可以考慮在Ⅲ期臨床試驗(yàn)過(guò)程中變更免疫程序（如增加接種劑次），或在上市后再行優(yōu)化。
為了獲得長(zhǎng)期保護(hù)性，各種免疫程序及接種途徑均可接受。接種劑次少、接種間隔短即可快速發(fā)揮保護(hù)作用的疫苗以及給藥途徑便捷的疫苗，在疫情暴發(fā)期間更具有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于需多劑次接種的疫苗，建議自首次免疫后即可開(kāi)始觀察終點(diǎn)事件，用于第一劑免疫后保護(hù)性的分析。
考慮到世衛(wèi)組織的預(yù)認(rèn)證要求，鼓勵(lì)申請(qǐng)人及早開(kāi)展多人份規(guī)格的研究。
（四）上市評(píng)價(jià)
新冠疫苗的保護(hù)效力應(yīng)通過(guò)Ⅲ期臨床保護(hù)效力試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)，還應(yīng)對(duì)疫苗產(chǎn)品自身的安全性風(fēng)險(xiǎn)和接種帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。如果疫苗有足夠的保護(hù)效力，且具有可以接受的安全性，則具備獲準(zhǔn)上市的條件。
如Ⅲ期臨床試驗(yàn)期中分析結(jié)果顯示出試驗(yàn)疫苗相對(duì)于安慰劑在預(yù)防COVID-19發(fā)病（或SARS-CoV-2病毒感染、或重癥/死亡）具有明確可接受的保護(hù)效力，但由于臨床試驗(yàn)并未結(jié)束，結(jié)果并不穩(wěn)健，尚未達(dá)到可提前終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，經(jīng)獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可將數(shù)據(jù)用于申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市，同時(shí)繼續(xù)完成臨床試驗(yàn)。
（五）關(guān)于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
按照《藥品注冊(cè)管理辦法》、《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求，用于疫苗評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)無(wú)論來(lái)源于境內(nèi)還是境外臨床試驗(yàn)，經(jīng)評(píng)估數(shù)據(jù)來(lái)源、數(shù)據(jù)質(zhì)量和試驗(yàn)結(jié)果均符合要求的，可考慮作為支持疫苗在境內(nèi)上市的重要依據(jù)。
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